prikaz prve stranice dokumenta Računalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B
  Download
PDF 3.82 MB
master's thesis
Računalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B
2022. urn:nbn:hr:193:615045
Vrban, Lucija
University of Rijeka
Faculty of Biotechnology and Drug Development

Cite this document

Vrban, L. (2022). Računalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B (Master's thesis). Rijeka: University of Rijeka. Retrieved from https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:615045

Vrban, Lucija. "Računalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B." Master's thesis, University of Rijeka, 2022. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:615045

Vrban, Lucija. "Računalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B." Master's thesis, University of Rijeka, 2022. https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:615045

Vrban, L. (2022). 'Računalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B', Master's thesis, University of Rijeka, accessed 17 November 2024, https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:615045

Vrban L. Računalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B [Master's thesis]. Rijeka: University of Rijeka; 2022 [cited 2024 November 17] Available at: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:615045

L. Vrban, "Računalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B", Master's thesis, University of Rijeka, Rijeka, 2022. Available at: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:193:615045

Please login to the repository to save this object to your list.
Metadata
TitleRačunalna studija mehanizmom temeljenih ireverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze B
Title (english)Computational study of the monoamine oxidase B mechanism-based irreversible inhibitors
AuthorLucija Vrban
MentorRobert Vianello (mentor)
MentorŽeljko Svedružić (komentor)
Committee memberMiranda Mladinić Pejatović (predsjednik povjerenstva)
Committee memberJurica Novak (član povjerenstva)
Committee memberŽeljko Svedružić (član povjerenstva)
Committee memberRobert Vianello (član povjerenstva)
GranterUniversity of Rijeka
(Faculty of Biotechnology and Drug Development)
Rijeka
Defense date and country2022-09-26, Croatia
Scientific / art field,
discipline and subdiscipline		BIOTECHNICAL SCIENCES
Biotechnology
Abstract
Pozadina: Monoamin oksidaza B (MAO-B) flavoenzim je odgovoran za metabolizam endogenih i egzogenih amina, uključujući monoaminske neutransmitere čija je narušena homeostaza implicirana kod razvitka mnogih neurodegenerativnih oboljenja. MAO-B predstavlja osnovnu farmakološku metu za liječenje Alzheimerove i Parkinsonove bolesti. Komercijalni lijekovi, selegilin i razagilin, administriraju se uz dijetalne restrikcije te, u većim dozama, gube selektivnost što rezultira učestalijim nuspojavama većeg intenziteta. Stoga, postoji pritisak tržišta za razvitkom novih, mehanizmom temeljenih inhibitora MAO-B enzima. Rezultati: Inovativni pristup razvijen je za dizajn novih inhibitora te uključuje spajanje temeljnih aromatskih struktura s propargilaminskom jezgrom koja je prisutna kod komercijalno dostupnih lijekova koji ciljaju MAO enzime. Metodom molekulskog pristajanja i potom simulacijama molekulske dinamike, dobiven je povoljniji termodinamički profil vezanja novodizajniranog liganda N-metil-N-propargil-2-indol (42Me) na aktivno mjesto MAO-B. Optimalniji kinetički profili inhibitorne aktivnosti spoja 42Me okarakteriziran je mehanističkim DFT izračunima na klaster modelu MAO-B enzima. Sprovođenjem populacijske analize liganda, potvrđen je mehanizam hidridne apstrakcije prvog koraka inhibicijske reakcije na temelju referentnog liganda koji ima dobro poznat mehanizam vezanja. Zaključak: Dobiveni rezultati ukazuju na to da je novodizajnirani ligand 42Me kinetički te termodinamički povoljniji propargilaminski inhibitor MAOB (MAOI) od postojećih lijekova, selegilina i razagilina. Reakcija inhibicije MAO-B enzima s kandidatom 42Me efikasija je 69x naspram selegilina, odnosno 622x od razagilina. Primijenjen dizajn propargilaminskih MAOI pokazao se uspješnim te će dobiveni rezultati pomoći u daljnjem razvoju inhibitora poboljšanih kinetičkih i termodinamičkih parametara.
Abstract (english)
Background: Monoamine oxidase B (MAO-B) is a flavoenzyme responsible for the metabolism of endogenic and exogenic amines such as monoamine neurotransmitters whose disturbed homeostasis is implicated in the wide range of neurodegenerative pathogenesis. MAO-B represents a primary pharmacological target for the treatment of Alzheimer's and Parkinson's disease. Commercial drugs, selegiline, and rasagiline, are administrated with dietary restrictions and in high doses are associated with more frequent and greater intensity side effects. There is a constant market pressure for the development of new, mechanism-based MAO-B inhibitors with more favorable pharmacokinetic profiles. Results: An innovative approach was developed for the drug design which involves joining of the scaffolds with propargylamine core which is present in commercial drugs which target MAO enzymes. A more favorable thermodynamic profile was obtained for the newly designed N-methyl-Npropargyl-2-indol (42Me) using methods of script based molecular docking and molecular dynamics simulations. A more optimal kinetic profile of the inhibitory activity of the 42Me was characterized via the DFT mechanistic calculation on the MAO-B cluster-model. The population analysis affirmed the mechanism of hydride abstraction in the first step of the inhibtion reaction. Conclusion: Obtained results show that newly designed 42Me is kinetically and thermodynamically more favourable propargylamine inhibitor (MAOI) than known drugs, selegiline and rasagiline. MAO-B inhibition reaction with 42Me is 69x more efficacious than selegiline, or 622x more efficacious than rasagiline. Applied propargylamine MAOI design approach was proved succesful and acquired results will assist in the development of the new inhibitors with better kinetic and thermodynamic parameters.
Keywords
Keywords (english)
Languagecroatian
URN:NBNurn:nbn:hr:193:615045
Study programmeTitle: Drug research and development
Study programme type: university
Study level: graduate
Academic / professional title: magistar/magistra istraživanja i razvoja lijekova (magistar/magistra istraživanja i razvoja lijekova)
Type of resourceText
File originBorn digital
Access conditionsOpen access
Terms of useLicence In copyright icon
Created on2022-09-28 08:30:28